محققان علت تمایل کودکان مادران چاق به بیماری های متابولیکی را توضیح دادند

26 ژانویه 2021- یک مطالعه ی برزیلی که در ژورنال Molecular Human Reproduction منتشر شده است، به درک این موضوع کمک کرد که چرا کودکان مادران چاق در طول زندگی خود تمایل به ابتلا به بیماری متابولیک دارند.

به گفته نویسندگان، "انتقال نسلی بیماری های متابولیکی[1]" ممکن است با کمبود Mfn2 در تخمک های مادر (تخمک های نارس) مرتبط باشد. Mfn2 به میتوفوزین -2 اشاره دارد، پروتئینی که در تنظیم تکثیر سلولهای عضله ی صاف عروق نقش دارد. به طور معمول این پروتئین در غشای خارجی میتوکندری، -اندامکی که انرژی سلول را تأمین می کند-، یافت می شود. کمبود این پروتئین منجر به تورم و اختلال در عملکرد میتوکندری می شود، و همچنین بیان تقریباً 1000 ژن را در گامت های ماده تغییر می دهد.

دکتر Chiaratti، محقق اصلی این مطالعه و استاد دانشگاه فدرال سائو کارلوس، گفت: تعدادی از مطالعات نشان داده اند که میتوفوزین -2 ، یک تنظیم کننده ی مهم متابولیسمی است. شواهدی وجود دارد که نشان می دهد افزایش وزن منجر به کاهش سطح این پروتئین در سلولهای عضلانی و کبدی می شود، که هر دو نقش اساسی در تنظیم سطح قند خون دارند. در مورد بیماران دیابتی، بیان آن در این سلول ها کاهش می یابد.

در انتشارات اخیر، Chiaratti و گروهش نتایج آزمایشات انجام شده بر روی موش هایی که از نظر ژنتیکی اصلاح شده بودند، به طوری که Mfn2 را فقط در تخمکهایشان بیان نمی کردند، گزارش کردند. انتظار می رفت که کمبود Mfn2 روی باروری آنها تأثیر بگذارد، اما این طور نبود. با این حال، فرزندان آنها وزن بیشتری نسبت به فرزندان حیوان کنترل داشتند و علیرغم اینکه با رژیم غذایی استاندارد تغذیه شده بودند، در سن 9 ماهگی به دیابت مبتلا شدند.

برای بررسی مکانیسم های مولکولی مرتبط با این پدیده ی غیر عادی، Chiaratti با محققان مرکز تحقیقات فرآیندهای Redox در بیومدیسین (Redoxome) و مرکز تحقیقات چاقی و بیماری های هم آیند(OCRC) ، همکاری کرد.

اولین مرحله ی تحقیق، شناسایی نوع اختلال عملکردی در تخمک هایی با کمبود Mfn2 در رسیدن به مرحله ای بود که برای باروری آماده هستند. این تجزیه و تحلیل نشان داد تعداد میتوکندریها در این سلول ها کاهش یافته و سطح پایین تری ازATP (آدنوزین تری فسفات، مولکولی که به عنوان سوخت سلولی عمل می کند)، دارند.

محققان همچنین مشاهده کردند که میتوکندریهای این تخمک ها بیش از حد نرمال تجمع یافته اند، همچنین تا دو برابر اندازه مورد انتظار بزرگ شده و از شبکه آندوپلاسمی- اندامی که برای وارد کردن کلسیم به میتوکندریها و سایر مواد حیاتی برای عملکرد میتوکندری به تعامل با آن نیاز دارند- دورتر شده اند.

طبق گفتهChiaratti ، یكی از نقشهای شناخته شده یMfn2 ، اطمینان از تماس میتوكندری با شبكه آندوپلاسمی است، ساختاری كه در سنتز و انتقال چندین ماده در سلولها مشاركت دارد. نتایج این مطالعه نشان می دهد که کمبودMfn2 ، تعامل بین این دو اندامک را به خطر می اندازد و عملکرد هر دو را در تخمک ها مختل می کند.

دکتر Chiaratti، گفت: شواهدی وجود دارد که نشان می دهد انتقال نسلی بیماری هایی مانند دیابت با اختلال در عملکرد میتوکندری و استرس شبکه آندوپلاسمی در تخمک ها مرتبط است. یافته های ما این فرضیه را تأیید می کند. به نظر می رسد کمبود Mfn2 بر بیوژنز میتوکندری [کاهش تعداد میتوکندری] و ظرفیت میتوکندری برای حرکت در سیتوپلاسم به منظور تأمین تقاضای سلول برای انرژی، تأثیر می گذارد.

مرحله بعدی شامل تعیین ترانسکریپتوم (طیف کاملی از مولکول های RNA پیام رسان بیان شده) تخمکی بود که دچار کمبودMfn2  است و سپس مقایسه ی آن با گروه کنترل. محققان با استفاده از تعیین توالیRNA ، 517 ژن را در تخمک های اصلاح شده ی ژنتیکی یافتند که نسبت به گروه شاهد، کمتر بیان می شدند. همچنین آنها 426 ژن را یافتند که نسبت به گروه شاهد بیشتر بیان می شدند.

دکتر Chiaratti، گفت: ما سپس مسیرهای سیگنالینگ متعلق به ژن هایی که متفاوت بیان شده بودند را شناسایی کردیم. ما مسیرهایی را یافتیم که با عملکرد شبکه آندوپلاسمی و میتوکندری مرتبط بودند. همچنین مسیرهایی را یافتیم که با فرایندهای غدد درون ریز مانند تنظیم قند خون مرتبط بودند.

تغییرات در فرزندان

آنالیز فرزندان موشهای ماده با اصلاح شده ژنتیکی متمرکز بر عضله اسکلتی و سلولهای کبدی بود. هدف این بود که بفهمیم چرا این حیوانات حتی وقتی از یک رژیم غذایی متعادل استفاده می کنند، به دیابت مبتلا می شوند. نه در سلولهای عضلانی و نه در سلولهای کبدی استرس شبکه آندوپلاسمی[2] یافت نشد، همچنین هیچ تغییری در میتوکندری سلولهای عضلانی یافت نشد. البته میتوکندری سلول های کبدی بطور متوسطی ​​ناکارآمد شده بودند.

از آنجایی که این تغییر برای توضیح فنوتیپ هایپرگلیسمی فرزندان کافی نبود، گروه تصمیم گرفت که سیگنالینگ انسولین را در این حیوانات مطالعه کند، زیرا انسولین تولید شده توسط لوزالمعده اجازه ی ورود گلوکز را به سلولها داده و در نتیجه سطح قند خون را کاهش می دهد.

تجزیه و تحلیل سلولهای لوزالمعده نشان داد که تولید انسولین طبیعی است، اما سطح انسولین در جریان خون کاهش یافته و سیگنالی که به طور معمول به سلولهای عضلانی و کبدی ارسال می کند، ضعیف است.

دکتر Chiaratti توضیح داد: در این دو بافت، انسولین باعث تغییر بیوشیمیایی پروتئین Akt[پروتئین کیناز B] می شود. سیگنال ارسال شده توسط انسولین باعث می شود که این مولکول فسفریله شود [از طریق افزودن فسفات به زنجیره ی پروتئین] و این باعث ایجاد آبشاری از واکنش های بیوشیمیایی در این سلول ها می شود.

بنابراین نتایج این تجزیه و تحلیل ها نشان می دهد که عضله و بافت کبدی فرزندان مقدار کمی انسولین دریافت می کنند، حتی اگر سطح تولید انسولین توسط لوزالمعده طبیعی باشد. این نتایج این فرضیه را ایجاد کرد، که "انسولین در ارگانیسمهای این حیوانات سریعتر تجزیه می شود" که لازم است در مطالعات آینده تأیید شود.

مراحل بعدی

محققان قصد دارند درک بیشتری از مکانیسم های مولکولی منجر به افزایش وزن و افزایش قند خون در نوزادانی با کمبود Mfn2 بدست آورند، آنها قصد دارند این آزمایش را با برخی اصلاحات تکرار کنند. به موشهای مادر که دچار کمبود Mfn2 هستند، رژیم غذایی پر کالری داده می شود تا اثرات کمبود Mfn2 بر فرزندان آنها را تشدید کنند.

دکتر Chiaratti ، گفت: ما همچنین قصد داریم در حیوانات بدون هیچگونه تغییر ژنتیکی، تاثیر یک رژیم غذایی با کالری بالا را بر کاهش بیان Mfn2 و تغییر نحوه ی عملکرد میتوکندری و تعامل میتوکندری با شبکه ی اندوپلاسمی را بررسی کنیم.

وی افزود: انتظار می رود دانش ایجاد شده توسط این مطالعات به تدوین استراتژی هایی برای دستکاری بیان Mfn2 در زمینه ی چاقی و جلوگیری از انتقال نسلی بیماریهای متابولیكی کمک كند.

پرفسور آلیشیا کوالتوفسکی، استاد موسسه شیمی دانشگاه سائوپائولو (IQ-USP) و عضو ردوکسوم و یکی از نویسندگان مشترک این مطالعه، گفت: نتایج به دست آمده تاکنون نشان می دهد که رژیم غذایی و وضعیت تغذیه ای فرد بر شکل میتوکندری تأثیر می گذارد، یکی از عواملی که روی فیزیولوژی سلول تأثیر می گذارد. بنابراین پروتئین هایی که مورفولوژی میتوکندری را تنظیم می کنند، اهداف درمانی بالقوه ای هستند و باید در تحقیقات آینده بررسی شوند.

پرفسور کوالتوفسکی گفت: باید تأکید کنم که ما تغییرات قابل توجهی در میتوکندریهای بافت کبد پیدا نکردیم، حتی وقتی حیوانات دیابتی بودند. این مطابق با سایر مطالعات نشان می دهد که عملکرد میتوکندری در کبد بسیار انعطاف پذیر است. از نظر ما، با توجه به اهمیت آن در متابولیسم، باید مکانیسم های محافظتی در کبد وجود داشته باشد. هنگامی که اختلال عملکرد میتوکندری در کبد ظاهر شود، دیگر سندرم متابولیک به مرحله ی پیشرفته ی خود رسیده است.

ناباروری و ارث مادرانه

آخرین مقاله ی منتشر شده بخشی از یک خط تحقیقاتی با هدف درک چگونگی ارتباط تغییرات میتوکندری، از جمله جهش های DNA، با ناباروری و انتقال بیماری از یک نسل به نسل بعدی بود.

دکتر Chiaratti، گفت: تحقیقات قبلی نشان داده است که اختلال عملکرد میتوکندری می تواند باروری تخمک را به خطر بیندازد. ما دو مدل حیوانی ایجاد کردیم که با استفاده از آن می توان این مکانیسم را با جزئیات بیشتری بررسی کرد: در یکی از آنها بیان میتوفوزین -1 را در تخمک ها مهار کردیم و در دیگری، میتوفوزین-2 را مهار کردیم.

همانطور که در مقاله منتشر شده در The Faseb Journalگزارش شده است، کمبود Mfn1 زنان را نابارور می کند.

دکتر Chiaratti، گفت: در مطالعه قبلی ما نشان دادیم كه حذف اختصاصی Mfn1 در تخمك، بیان 161 ژن را تغییر داده و چندین فرآیند تخمك را و بیش از همه ارتباط آن با سلولهای تخمدان را تحت تأثیر قرار می دهد. در مورد حیواناتی با کمبود Mfn2، تغییرات دیگری را در تخمک و فرزندان مشاهده کردیم، با این حال باروری را تحت تأثیر قرار نداد. عجیب است که وقتی Mfn2 به طور همزمان مهار می شود، اثرات حذف Mfn1 در تخمک ها کاهش می یابد، این نشان می دهد که عملکرد Mfn1 بعد از Mfn2، رخ می دهد.

منبع:

Garcia, B. M., et al. (2020) Mice born to females with oocyte-specific deletion of mitofusin 2 have increased weight gain and impaired glucose homeostasis. Molecular Human Reproduction. doi.org/10.1093/molehr/gaaa071.

https://www.news-medical.net/news/20210126/Study-shows-why-children-of-obese-mothers-have-propensity-to-develop-metabolic-diseases.aspx